755年，尺帶珠丹在亞著貝擦賽馬時，被大臣朗·梅色和末·東則布害死。隨即吐蕃的屬國蘇毗發動叛亂。但吐蕃將軍恩蘭·達扎路恭（《新唐書》作馬重英）發現了這個陰謀，逮捕了朗氏和末氏并將其滅族， ^[2]  同時發兵攻打蘇毗，殺其王沒廬贊。沒廬贊之子悉諾邏投降唐朝，被唐朝封為懷義王。 ^[3] 

十三歲的赤松德贊在尺帶珠丹死后繼承了贊普之位。由于年幼，政權悉歸大臣瑪祥仲巴杰、和恩蘭·達扎路恭代理。瑪祥聲稱尺帶珠丹的早逝是由于信奉佛教所致，而且朗氏和末氏也是崇佛者，因此制定了禁止佛教的小法律，把邏些城供奉的佛像送至芒域（今不丹以及中國西藏自治區亞東一帶），并驅逐了一些外國高僧，拆毀了部分佛寺。

赤松德贊即位的時候，正值唐朝發生安史之亂。唐玄宗將朔方、河西、隴右等地的邊軍大量調去討伐安祿山。756年，吐蕃遣使向唐朝報喪。當得知唐朝發生內亂時，使者提出回國時奏請國主發兵支援唐朝。但唐玄宗心中存在著戒備，拒絕了吐蕃的請求并將使者禮送出境。吐蕃看見了唐朝的衰弱和其西部邊境的空虛，發兵攻陷隴右所轄的（今青海湖邊）威戎、神威、定戎、宣威、制勝、金天、天成等6軍及石堡、百谷、雕窠3城，同時又陷鄯、武、疊、宕4州。此后，吐蕃派遣論綺力卜藏、尚東贊、尚贊哇奪取廓、霸、岷等州以及河源、莫門軍。吐蕃一面入侵唐朝，一面遣使請求與唐朝會盟，以麻痹唐朝。郭子儀認為其中有詐，唐肅宗卻不接受郭子儀的建議，而派郭子儀、蕭華、裴遵慶與吐蕃會盟。

763年，唐朝軍將與唐朝廷發生矛盾，導致長安缺乏防御。吐蕃入侵，唐朝邊將上報緊急軍情，程元振卻掩蓋軍情，不讓皇帝與朝廷知道。吐蕃扣留了唐朝的使者，派遣恩蘭·達扎路恭、尚杰斯秀亭（漢文史料作尚悉結、尚結息）發兵二十萬，攻破大震關（今陜西隴縣西），以唐朝的涇州刺史高暉為向導，繼續進軍。唐代宗逃往陜州，衣冠親戚鄰居逃往荊襄或隱藏進山谷 ^[4]  。763年冬，吐蕃軍進入長安。吐蕃擁立金城公主的侄兒廣武王李承宏為唐朝皇帝，但是此時唐朝人承認的皇帝仍然是唐代宗。吐蕃剽掠府庫市里，長安百姓士民逃入山谷，躲避動亂。吐蕃軍占據長安15天，想要劫掠城中士女百工，但是聽說郭子儀率領唐朝勤王軍隊迫近長安，吐蕃軍沒來得及劫掠士女百工，就立即撤離了長安。 ^[5-10] 

765年，吐蕃聯合唐朝的叛將仆固懷恩以及回紇、吐谷渾、黨項、奴剌等入侵唐朝，吐蕃向奉天進軍，黨項向同州進軍，吐谷渾、奴剌向盩厔進軍，回紇跟在吐蕃之后。唐朝郭子儀、李抱玉、李光庭、白孝德、馬璘、郝庭玉、李忠臣等人分別率軍控制住軍事要地交通要地。仆固懷恩的突然病逝。吐蕃十萬軍隊到達奉天，渾瑊、白元光率軍在奉天防御。吐蕃軍在扎營時，渾瑊率騎兵沖擊吐蕃軍，俘獲一員吐蕃將領。吐蕃攻城失敗，死傷甚眾。渾瑊率軍夜襲吐蕃軍，殺一千多人，之后與吐蕃交戰多次，斬首五千級。周智光率軍駐扎同州。駱奉仙、李日越率軍駐扎盩厔。吐蕃撤退到邠州，遇到回紇，再次一起入寇，到達奉天。吐蕃與回紇分開扎營，回紇在城以西。唐朝郭子儀說服回紇，唐軍聯合回紇，大破吐蕃，斬首五萬，生擒萬人，繳獲的牛羊駝馬綿延三百里不絕。 ^[11-14]  此后，吐蕃與唐朝或是交戰，或是會盟。

然執政大臣頒布了佛教禁令，但仍有人信奉佛教。吐蕃的官員巴賽囊前往天竺，向中觀瑜伽行派的創立人寂護大師學習佛法，并改名益喜旺波。益喜旺波返回吐蕃后，勸赤松德贊信佛。而出使唐朝歸來的吐蕃使者巴桑希亦向赤松德贊頌揚佛法。當時已經成年的赤松德贊對佛教產生了濃厚興趣，并對瑪祥仲巴杰的橫行跋扈表示不滿。赤松德贊一面培養自己的親信崇佛派大臣，一面命令益喜旺波、巴桑希秘密翻譯佛經。 ^[15]  最終于769年，在崇佛派大臣墀桑雅甫拉、洛德古囊恭的幫助下，赤松德贊設計把瑪祥騙進了建于那囊昌浦的一座墳墓中，將其活活困死，鏟除了反佛派首領。 ^[15] 

在鏟除了瑪祥之后，赤松德贊派益喜旺波、隨正使章藏謝、副使巴桑希一起前往唐朝學習佛法；益喜旺波回國后，又前往天竺那爛陀寺，請寂護前來吐蕃弘楊佛法。寂護受到了赤松德贊的尊敬，支持其傳教。但當時苯教的勢力非常大，由于當時發生了一系列天災，反佛派大臣認為是觸怒天神，迫使赤松德贊將寂護送到了尼婆羅。寂護則在吐蕃反佛浪潮逐漸平息之后，邀請天竺著名的密宗大師蓮花生一同赴吐蕃弘法。 ^[15]  在赤松德贊的主持下，蓮花生同支持苯教的恩蘭·達扎路恭等人進行了辯論，結果蓮花生獲得了勝利。赤松德贊下令全國廢除苯教信仰，改信佛教；廢止苯教的祭祀并將苯教的經書丟入河中。恩蘭·達扎路恭由于拒絕改宗佛教而被流放北方，但后來由于其轉為崇佛且戰功赫赫而被召回，并被委以重任，擔任大論一職。而在地方也有反對佛教的浪潮，象雄王（象雄是苯教的發源地，因此象雄王堅決支持苯教）盡發其屬下十三個千戶兵攻打赤松德贊，但被鎮壓。 ^[16] 

在寂護和蓮花生的主持下，桑耶寺于775年建成并開光。赤松德贊讓七位吐蕃貴族出家為僧，稱預試七人，是為藏傳佛教僧團之始。 ^[15]  且開始將梵文佛經譯為藏文。同時命令群臣在全國各地廣建佛寺、佛塔，要求群臣發誓永遠信仰佛教，使得佛教逐漸成為吐蕃主要的信仰。

在桑耶寺的白塔建成之后，赤松德贊從蓮花生那里聽說摩揭陀國有如來佛祖的真身舍利，遂派大軍遠征天竺，欲奉舍利回吐蕃供奉。恒河北岸的各個小國得知蕃軍強盛，紛紛投降，成為屬國。蕃軍兵不血刃便占領了恒河北岸地區，隨后渡過恒河攻入中天竺的摩揭陀國。摩揭陀人紛紛逃竄，蕃軍從佛塔中取出舍利，送往吐蕃供奉；同時又掠奪了大量佛像、佛經，俘虜了不少高僧。凱旋回朝之前在恒河邊豎立大鐵柱以標明地界，并遣士兵看守。 ^[15] 

吐蕃奪取隴右、河西一帶后，唐朝與西域的聯絡中斷。從781年開始，吐蕃趁機大舉進攻唐朝轄下的西域。唐朝為了牽制吐蕃，用離間計策反吐蕃屬國南詔，久懷不滿的南詔王異牟尋趁機投靠唐朝，攻擊吐蕃。 ^[15]  同時用和親政策拉攏回鶻（即之前的回紇），并通好于大食（阿拉伯帝國），形成對吐蕃的包圍網。但吐蕃利用自己在西域的各個屬國抗擊阿拉伯帝國，并于790年策反回鶻屬下的葛邏祿各部，又派遣恩蘭·達扎路恭大破支援西域唐軍的回鶻主力，回鶻走向衰落。在792年，吐蕃完全占領了西域地區，將唐朝與回鶻的勢力徹底驅逐。 ^[15] 

經過了這一系列戰爭，吐蕃成為了東至今陜西、甘肅交界處 ^[15]  以及大渡河流域，南至印度中部恒河一帶，西至帕米爾高原，北至天山 ^[15]  的強大帝國。

赤松德贊在位期間，將天竺一系的佛教定為國教，制定每一名僧人由三戶屬民供養的“三戶養僧制”。為了推行佛教，他甚至制定所謂的“三喜法”，規定贊普殺死屬民就像母親打孩子一樣，屬民應服從贊普；但如果贊普違背佛法，屬民可以抗拒贊普的法律。

同時，赤松德贊對松贊干布時代制定的身份制度“告身制”進一步細化，對訴訟制度進行改進，規定殺人或傷人者依對方身份的高低來定刑。他還對藏歷進行改進。 ^[15] 

當時進入吐蕃傳教的僧人不僅有天竺僧人（主張漸悟的一派，稱為“漸門”），還有唐朝信仰禪宗的僧人（主張頓悟的一派，稱為“頓門”），兩派所主張的修行方法不同。隨著佛教被定為吐蕃的國教，兩派勢力的發展越來越壯大，最終互相攻擊詆毀，達到水火不相容的局面。摩訶衍本是沙州（今敦煌）一帶的禪宗名僧，在781年被赤松德贊請到邏些城傳教。禪宗的簡潔明了使摩訶衍那的信眾越來越多，而隨寂護學佛法的人越來越少，于是天竺僧人奏請禁止禪宗的傳播。禪宗僧人則奏請與天竺僧人辯論，落敗者禁止傳教。于是在792年，天竺僧人蓮花戒與禪宗僧人勘布摩訶衍在邏些城進行長達三年的激烈辯論。這就是藏傳佛教歷史上的“頓漸之諍”。最終蓮花戒獲得勝利，摩訶衍那向蓮花戒獻上花環，并主動離開邏些。 ^[15] 

蔡邦氏是赤松德贊王妃的親族，那囊氏是赤松德贊母親的親族，雙方為了爭權引起了激烈地沖突。早在789年，赤松德贊為了出征外國，召集群臣商議。由于那囊氏一族的尚杰嶺拉囊（漢文文獻作尚結贊）擔任大論一職，遂派兒子伍仁把守宮門，禁止蔡邦氏一族入內。蔡邦氏所生的王子牟如大怒，提刀殺死了伍仁，闖入殿中。赤松德贊大怒，依據“三喜法”的規定，將牟如流放到了北方的羌塘。

797年尚杰嶺拉囊逝世后，蔡邦氏一族勢力抬頭，赤松德贊遂傳位于由蔡邦氏所生的次子木奈贊普，自己則退隱到宋喀之女馬喀宮堡修行佛法。同年逝世。 ^[17]  葬于穆日山赤德祖贊陵墓的后方，稱為“朱日祖囊”陵，并在陵墓旁建了一塊石碑，以保護信仰苯教的大臣。

由于赤松德贊對藏傳佛教的弘揚作出了十分巨大的貢獻，因此同松贊干布、赤祖德贊三人，被藏傳佛教信徒尊奉為“吐蕃三大法王”之一。赤松德贊與他的兩位師父寂護和蓮花生，三人并稱為“師君三尊”，備受藏傳佛教信眾的尊崇。藏族的佛教史學家們對赤松德贊弘揚佛教贊賞有加，但是赤松德贊在位期間的文治武功卻被淡化了。 ^[15] 

赤松德贊的生母究竟是何人，目前為止尚有爭議。

有些藏文史料記載赤松德贊是王妃金城公主的兒子。《巴協》和《賢者喜宴》也都記載著這樣一個故事：金城公主生下赤松德贊后，皇后那囊氏詭稱懷孕，用藥敷在乳房上使乳汁流出，令國王和群臣無法辨識。在赤松德贊滿歲時，尺帶珠丹令赤松德贊在二人中找出親生母親。最終赤松德贊認出了自己的親生母親是金城公主。 ^[15] 

但根據敦煌發現的藏文文獻《大事記年》記載，金城公主于739年去世（《新唐書》則記載吐蕃于740年遣使向唐朝報喪），而赤松德贊則在742年出生于札瑪。因此存在矛盾。 ^[15] 

而敦煌藏文文獻《贊普世系表》記載，赤松德贊是尺帶珠丹與那囊妃芒波杰西丁所生的兒子。

正因為如此，目前藏學界對赤松德贊的生母的真實身份各執一詞，其具體是何人仍是個謎。