正德十六年(1521年)，明武宗朱厚照駕崩，因朱厚照無子嗣，內閣首輔楊廷和根據“皇明祖訓”尋找皇位繼承人，明武宗唯一的親弟弟朱厚煒幼年夭折，于是上推至武宗父明孝宗一輩，孝宗兩名兄長皆早逝無子嗣，四弟興王朱祐杬雖已死，但有二子，興王長子朱厚熙已死，遂以“兄終弟及”的原則立次子朱厚熜為嗣，即明世宗。

朱厚熜，明憲宗朱佑樘之孫，興獻王朱祐杬之子。明武宗正德十六年(1521)四月即位，次年改年號為嘉靖。即位之初，革除先朝蠹政，朝政為之一新。但不久與楊廷和等朝臣在議興獻王尊號的問題上發生禮議之爭。他打擊舊朝臣和皇族、勛戚勢力，總攬內外大政，皇權高度集中。他還重視內閣作用，注意裁抑宦官權力。

但與此同時，他日漸腐朽，不僅濫用民力大事營建，而且迷信方士，尊尚道教。嘉靖二十一年（1542年）更移居西苑(今北京北海、中南海)，一心修玄，日求長生，不問朝政，首輔嚴嵩專國20年，吞沒軍餉，吏治敗壞，邊事廢弛，倭寇頻繁侵擾東南沿海地區，造成極大破壞。

在長城以北，蒙古韃靼部首領俺答汗不斷寇邊，嘉靖二十九年甚至兵臨北京城下，大肆掠奪。在嘉靖年間，南倭北虜始終是明王朝的莫大禍患。 在用人上 ，明世宗“ 忽智忽愚”、“忽功忽罪”，功臣、直臣多遭殺害、貶黜。戶部主事海瑞上《治安疏》，明世宗怒不可遏，下瑞詔獄。

嘉靖前期世宗在張璁的輔助下大刀闊斧推行了改革，清理勛戚莊田、罷天下鎮守中官、改革科舉制度、革除外戚世封等，內容廣泛，成效顯著。所以獲得很多贊美之聲。河南道御史劉安說：“今明天子綜核于上，百執事振于下，叢蠹之弊，十去其九，所少者元氣耳。“

雖然在嘉靖年間明朝政府實行海禁，但在中國南部仍然有許多海民入海。他們的船只都是私造的大船，而且備有武器護航。

正德十六年——八月底（此時嘉靖皇帝已繼位），明軍在廣東屯門海戰，擊退葡萄牙人。

嘉靖元年——關于嘉靖皇帝父母名分的“大禮議之爭”，最終，內閣首輔楊廷和致仕。

嘉靖二年五月——寧波發生日使爭貢之役。給事中夏言建議罷市舶，厲行海禁。朝廷接受建議，實行海禁。封鎖沿海各港口，銷毀出海船只，斷絕海上交通。

嘉靖六年——莫朝在越南建立。

嘉靖八年——思想家王守仁逝世。由他和陸九淵創立的“陸王心學”學派開始盛行。

嘉靖二十一年十月廿一日——壬寅宮變。

嘉靖二十三年——戚繼光世襲登州衛指揮僉事職。

嘉靖二十五年——索南嘉措被明世宗認定為三世達賴喇嘛。

嘉靖二十六年——萬歷年間的著名首輔張居正中進士，后逐步由編修至翰林院掌院學士。

嘉靖二十七年——浙江巡撫朱紈派都指揮盧鏜率兵進攻舟山市佛渡島上雙嶼港，港口以木石淤塞，城市被大火燒光。數百葡萄牙人被殺，僥幸活命的乘船逃走。該港由浙江民間海商和葡萄牙人所建。內閣首輔夏言被嚴嵩殺害并取代它把持內閣。

嘉靖二十八年——唐荊川編纂《武論》。《西麓堂琴統》出版。海瑞考中舉人。

嘉靖二十九年——韃靼部俺答汗率軍長驅直入北京郊區，燒殺搶掠數日，滿意而去，史稱“庚戌之亂”。

嘉靖三十年——被迫開放宣府、大同等地與韃靼進行茶馬互市。

嘉靖三十二年——葡萄牙人商船擱淺，向明地方政府申請上岸晾曬。

嘉靖三十四年——華縣大地震。

嘉靖三十六年——葡萄牙人取得澳門長久居住權。

嘉靖四十年——太湖大水。

嘉靖四十一年——海瑞任浙江淳安縣知縣。徐階暗中指使御史鄒應龍上書彈劾嚴嵩。嚴嵩被罷官，其子嚴世藩被謫戍。

嘉靖四十三年——清官海瑞任戶部云南司主事。

嘉靖四十五年——徐階推薦高拱任文淵閣大學士，高拱正式進入內閣。

嘉靖四十五年二月——海瑞進《直言天下第一事疏》。